CASO PRACTICO:

Revisión de los factores de incidencia en el Síndrome de FIBROMIALGIA

Introducción

Síndrome de Fibromialgia (FMS), siguiendo las definiciones del National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin diseases (NIAMS) y el American College of Rheumatology (ACR) (Wolfe et al., 1990), se define como un síndrome crónico común caracterizado por dolor muscular difuso, fatiga y puntos sensibles que afectan del 1% al 5% en la población general, desproporcionadamente mujeres (9:1 proporción de mujeres respecto a hombres afectados). En 1992, con motivo de la conferencia de Copenhague, la Organización Mundial de la Salud (WHO) añadió una asociación habitual con síntomas depresivos que permiten extender la etiología del síndrome de FMS a un contexto biopsicosocial más complejo. The International Association for the Study of Pain (IASP) ha definido el dolor como una  “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con, o similar a la asociada con, daño tisular real o potencial (Staud, 2006; Pain, 2015; Raja, Carr and Cohen, 2020)

Varios factores diferentes pueden estar involucrados en la fisiopatología de la FMS: alteración de la fase IV del sueño no-REM, una respuesta anormal del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal bajo estrés, alteraciones neuropsicológicas o neurotransmisores (serotonina, sustancia P, somatomedina C, endorfinas), polimorfismo genético, trastornos psiquiátricos como ansiedad o depresión, y factores psicosociales.

FMS no es una entidad discreta (Ablin et al., 2012) pero debido a un proceso multifactorial  (Figura 1)  se cree que los factores periféricos y centrales interactúan con el desarrollo de este síndrome. Se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia de la FMS, cada paciente es diferente y necesita un enfoque individualizado.

Muchas veces nos contactan para conocer nuestras opiniones sobre posibles tratamientos para determinadas disfunciones; problemáticas variadas que muchas veces necesitan ser profundizadas para poder aportar nuestros conocimientos específicos a las personas. Es nuestra responsabilidad ética y profesional saber si y en qué caso, podemos ayudar a la persona; la literatura disponible, es imprescindible en este sentido, además de un equipo multidisciplinar.

Por esta razón, se ha querido exponer un caso real, sobre la consulta de un usuario con Fibromialgia. El objetivo de la revisión de la literatura disponible fue investigar los factores biopsicosociales que pudiesen afectar a la paciente G. J. (Tabla 1 y Figura 2).

Caso práctico: mujer (G.J), casada con 2 hijos. Refiere accidente de coche a raíz del cual el hijo sufre una parálisis de los MMII. Poco antes del accidente, sufre de una infección viral que le provoca iniciales dolores generalizados que se verán amplificados, de manera irreversible e incapacitantes desde el día del accidente. Tratamiento a fecha de la consulta: pregabalina, con efectos secundarios. Refiere problemas en el trabajo y se ven alteradas sus relaciones sociales. Manifiesta problemas de sueño, así como de ansiedad y depresión. Su único objetivo actual es poder asistir a la boda de la hija.

REFERENCIAS DE INTRODUCCIÓN:

Ablin, J. et al. 2012. Is fibromyalgia a discrete entity? Autoimmunity Reviews 11(8), pp. 585-588.

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Parte I: Gestión de los factores biológicos relacionados con el polimorfismo catecol-O-metiltransferasa (COMT)

El objetivo de la evaluación de factores biológicos es evaluar la influencia del polimorfismo catecol-O-metiltransferasa (COMT) en el dolor en el FMS (Síndrome de Fibromialgia).

J. refirió un aumento del dolor después de una infección viral; dicha enfermedad podría haber generado unas anomalías inmunológicas y deterioro neuroendocrino debido a anomalías en los genotipos que la llevan a percibir y experimentar más dolor (figura 1).

Ha sido difícil encontrar estudios recientes de alta calidad y la investigación (tabla 1) llevó a identificar 3 de interés (Fernandez-de-las-Penas, C. et al. 2014; Martinez-Jauand, M. et al. 2013;  Zhang, L. et al. 2014).

En un case controlled study, Fernández-de-las-Peñas et al. (2014) se enfocó en identificar la posible etología genética de FMS. Entre varias conclusiones, determinaron que el estrés es un factor que actúa sobre el eje hipotalámico-hipófisis-adrenal (HPA), el sistema nervioso simpático (SNS), alterando el sistema inmunológico que podría haber sido una de las causas de G. J.

En detalle, los autores se centran en la influencia genética del polimorfismo del Val158Met  en el HPA, SNS, y sistemas inmunes humorales.

No existen estudios previos por lo que los autores establecen claramente 3 hipótesis que parecen razonables, incluso si hay literatura contradictoria en este momento sobre ella (Lee et al. 2012).

Fernandez-de-las-Penas et al. (2014) detallas suficientemente bien los criterios de inclusión/exclusión (Tabla 2) aunque dejan la puerta abierta a los sesgos cuando un reumatólogo experimentado prueba “manualmente” los puntos de dolor que pueden afectar a la fiabilidad de los criterios de inclusión. Habría sido más preciso incluir a un paciente una vez comprobados sus puntos de dolor con un dinamómetro específico para respetar con precisión los criterios del ACR (Wolfe et al. 1990) .

Se han utilizado métodos válidos y fiables, sobre todo el cortisol y la α-amilasa son biomarcadores bien reconocidos del eje HPA y de la actividad del SNS (Granger et al. 2007; Nater and Rohleder 2009). Algunos de ellos son de fácil acceso y podrían ayudar rápidamente a identificar una posible deficiencia de G. J. y ayudar a encontrar un tratamiento más especifico. Entre los métodos basados en enzimas, el ensayo de TaqMas es una primera buena y sencilla manera para el genotipado del SNS, incluso si está limitado por la proximidad a los SNP (single-nucleotide polymorphism) y son aparentemente adecuadas dentro de las tecnologías de secuenciación futuras para identificar múltiples SNP en regiones pequeñas (Table 2) (Ralph Rapley (Editor) 2011).

Estadísticas bien detalladas muestran cómo 3 genotipos no eran significativamente diferentes en las variables clínicas, pero que sólo el genotipo Met/met Val158Met (only met/met) exhibió significativamente mayor α-amilasa, menor caudal salival y de la concentración de IgA, mientras que no para la concentración de cortisol (Table 3).

El pequeño tamaño de la muestra solo caracterizado por rs4680 SNP podría dar lugar a resultados incompletos que podrían aparecer por casualidad afectando su validez y generando un error de tipo 1. Por esta razón, el estudio dejó claramente abierto el estudio a futuras investigaciones.

Sin embargo, los autores tienen evidencia inicial de que los factores genéticos pueden predisponer a algunas mujeres a sufrir de FMS. La relación entre el polimorfismo Val158Met  y las disfunciones en el SNS y el sistema inmunitario humoral debe conducir a una medicina individualizada y opciones terapéuticas “genéticas” a medida (Figure 2).

Siguiendo los resultados anteriores, Martinez-Jauand et al. (2013) se ha incluido en la revisión/blog para tratar de diferenciar la sensibilidad al dolor y otros síntomas relacionados con el dolor debido a tres haplottipos comunes del gen COMT y a cuatro del SNP (Figure 3 and Figure 4).

Se han utilizado hipótesis detalladas, objetivos válidos y fiables para medir los resultados (Table 4).

Un amplio espectro de estadísticas con una prueba post hoc de doble comprobación (Tabla 6) permiten la consideración de que los resultados sean factibles y específicos (Tabla 5), aunque la pequeña muestra global deja la puerta abierta a posibles sesgos sobre todo para la identificación de sólo 5 sujetos sanos con el genotipo met/met  (Tabla 6) que consienten sacar resultados sólo para los pacientes con FM.

La Tabla 5 muestra los resultados completos, la Figura 3 muestra los resultados como cascada bajo las variables dependientes.

Siguiendo los resultados y la contrastante evidencia al momento disponible (Armero et al. 2005; Hagen et al. 2006; Hocking et al. 2010) sobre la posible asociación entre el polimorfismo y los síndromes de dolor crónico, en realidad es prematuro confirmar completamente la hipótesis nula de que el genotipo met/met  (Val158Met polymorphism) y los haplototipo APS o HPS  muestren una mayor sensibilidad al dolor que los homocigotos val y los heterocigotos, o los portadores del haplototipo LPS o el amplio papel del polimorfismo en la FMS.  En cuanto a los resultados que discriminan el genotipo y el haplototipo (Figura 4), se deben implementar más investigaciones con muestras más grandes para clasificar a los pacientes con FM en subtipos (Turk et al. 1996, 1998; Giesecke et al. 2003; Thieme et al. 2005).  Por el momento rs4680 (Val158Met) met/met  genotipo y con haplototipo APS-HPS en pacientes con FM, revela significativamente más sensibilización al dolor experimental, rasgo de ansiedad, angustia afectiva y a una respuesta solicitada. Eso encaja con la anamnesis del case report del paciente y podría ser una primera indicación de un posible tratamiento relacionado con un deterioro genético.

Desafortunadamente, el metanálisis de Zhang et al. (2014) revela una falta de asociación entre un polimorfismo común de catecol-O-metiltransferasa (COMT) val158met  y fibromialgia como él mismo indica en el título.

Entre varios límites (Tabla 8) las dificultades para encontrar estudios cualitativos son subrayadas por los autores y los pocos estudios (heterogéneos y con poco “power”) reducen la capacidad de llegar a una conclusión fiable debido al riesgo de errores aleatorios o el conseguir resultados por casualidad. Parece inapropiado buscar investigaciones utilizando sólo dos databases (PubMed y EMBASE) y excluir a priori investigaciones inéditas. Una revisión manual de estudios inéditos de los dos investigadores independientes habría garantizado resultados más válidos sobre todo si se complementan con una extracción de datos bien diseñada. De hecho, la extracción de datos parece ser sistemática, fiable y muy precisa (destacando la presencia de un posible tercer investigador independiente en caso de disputa) (Tabla 7). Lo mismo para el análisis estadístico, donde se utilizaron diferentes índices (OR, Galbraith plot…) para evitar dudas sobre la fuerza del vínculo entre el gen COMT y el FMS y las posibles fuentes de heterogeneidad (Tabla 8). Por lo tanto, se asigna un nivel de jerarquía de 1-.

Zhang et al. (2014) revela claramente las características de los estudios incluidos con ratios sobre la evaluación de la calidad y el PHWE (Hardy-Weinberg equilibrium). Lo ilustró intuitivamente a través de un gráfico tipo forest plot; ORs, CI son fácilmente legibles y no muestran asociaciones significativas en los análisis de subgrupos por etnia y within/without HWE sugiriendo la ausencia de relación entre el polimorfismo COMT y el riesgo de FM.

En lugar del estándar CI al 95%, habría sido interesante mirar los resultados con un CI más alto (99%) debido a los límites de heterogeneidad y baja precisión de los resultados (Tabla 8) para incluir y verificar la posible existencia de resultados estadísticamente significativos y porque excluyendo dos fuentes de heterogeneidad, desapareció en el modelo dominante (pero no se encontró ninguna asociación significativa). Este análisis lleva de nuevo a pensar en las debilidades del estudio, pero, por el contrario, la prueba de Egger puso en evidencia la ausencia de sesgo de publicación entre las literaturas (Tabla 8).

Las conclusiones obtenidas por los autores, su falta de convicción, no están libres de limitaciones. La dificultad se puede tomar como resultado válido y los futuros estudios de mayor tamaño, mejor diseñados, serán obligatorios para aclarar el posible papel del polimorfismo de val158met gen COMT en el FMS.

Las ventajas de realizar una investigación infalible sobre una población justificarían los costes si confirmara que los factores genéticos contribuyen a las alteraciones individuales en la sensibilidad al dolor, el riesgo de desarrollar la condición clínica del dolor y la eficacia de los tratamientos para el dolor. Eso reduciría la duración de las bajas laborales y los gastos para el servicio sanitario nacional; y mejoraría la calidad de vida de las personas (pacientes, familia, redes sociales…).

Sería interesante realizar un análisis genético a G. J. para confirmar la justificación de la evaluación y las implicaciones biopsicosociales. Podría conducir a un nuevo tratamiento psico-cognitivo-conductual, dejando averiguar si el actual medicamento (Pregabalina) es el más apropiado, o no, debido a los efectos secundarios mostrados por la paciente.

Prof. Dr. Antonio Ciardo, BSc (Hons) Ost Med, DO, PG Med, MBA

Codirector de la Clínica Thuban

Escuela Superior de Osteopatía

Profesor del curso online de Introducción al cuidado de la salud basado en la evidencia

Profesor del curso online de Gestión del dolor crónico y persistente


ABREVIATURAS:

APÉNDIX:

REFERENCIAS:

Armero, P. et al. 2005. COMT (Val158Met) polymorphism is not associated to neuropathic pain in a Spanish population. Eur J Pain 9(3), pp. 229-232.

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